21世紀經濟報道記者 朱萍 實習生 皮光宇 韋欣 北京報道自從20世紀90年代新藥臨床試驗在我國逐漸開展以來，臨床研究協調員（CRC）開始逐步參與到臨床試驗中，尤其以2015年為起始，CRC人員數量明顯增長，臨床試驗對于CRC的需求也從選擇性配置轉為標準配置。
特別是隨著中國生物醫藥產業進入黃金發展期，臨床試驗數量也迎來爆發式增長。不過，火熱的表面下還存在著CRC管理、門檻等方面的問題。
最近，中國臨床腫瘤學會（CSCO）副理事長、南京天印山醫院院長秦叔逵教授在2023抗腫瘤創新藥物臨床研究論壇上稱：“我絕不允許讓CRC主導我的臨床研究。”秦叔逵指出，當前部分省級腫瘤醫院臨床研究存在的兩大問題——醫生將項目交給CRC、CRA進行臨床試驗，醫院沒有給CRC提供良好的臨床試驗場所，都有可能成為臨床試驗“暴雷”的因素。
臨床試驗中的數據不可靠、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導致，多數省級醫院接手太多試驗項目，但醫生的工作之外的時間有限，分配到試驗上的時間更少得可憐，CRC參與研究的質量很難保證。
盡管“722”風暴至今，我國的臨床試驗規范性有了極大提高，也促進了創新藥行業的發展。但這一領域的進一步規范化仍在推進之中，秦叔逵建議從PI自身入手，借助醫教研三位一體來提升醫生科研水準，提高臨床研究工作效率。
近日，21世紀經濟報道記者也采訪了多位專家及業內人士，大家對于“722”風暴都是記憶猶新，但都表示如果再次重來對行業的影響極大，更多的是希望能夠從頂層設計上調整好，一位協會負責人也提出了與秦叔逵類似的建議，即選擇與更多的有醫學院校的醫療機構進行合作，讓更多的博士及博士后參與PI項目中，專注科研提高效率。
CRC被批“喧賓奪主”
CRC的來源目前主要有兩種渠道，醫院內部的院內CRC和來自各SMO公司的院外CRC。
以國內部分知名腫瘤醫院為例，據浙江腫瘤醫院現有公告顯示，該醫院自2020年起評選兩年一屆優選SMO和十佳CRC，2023年發表通知，今年起取消C級SMO入駐，原已入駐SMO公司，如果本次未優選為A級或B級，則優選后不可再承接浙江腫瘤醫院新項目，直至下一次優選成功晉級。對于非優選SMO首次派遣入駐CRC要求，該院于2021年的一則公示強調“首位派駐的CRC必須為駐點CRC”，其余內容則包括學歷專業要求、工作經驗要求、能力要求與考核要求。
湖北省腫瘤醫院于2020年發布了《臨床協調員（CRC）管理制度》與《臨床研究協調員（CRC）工作職責》兩則公告，前者包含了對CRC的資歷、備案要求以及工作管理細則，后者規定了CRC在某項臨床試驗全流程的工作內容。
就目前來看，CRC行業過快增長、工作場地的環境不固定，迅速涌入的CRC從業人員缺乏歸屬感、職業認同感，都將一定程度上影響其職能的發揮；行業內主流的短期聘用模式也并不能適應新藥研發這樣復雜的科研活動。另一方面，CRC的資質門檻仍然較低，大專學歷以及較為寬松的醫學背景要求，逐漸使CRC不能適應一些藥物的開發。
在秦叔逵教授看來，“722風暴”似乎要在腫瘤臨床研究領域再現。
“722風暴”原指國家食藥監局（CFDA）2015年7月22日發布的《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》（2015年第117號）》。公告使用了“最嚴謹的標準、最嚴格的監管、最嚴厲的處罰、最嚴肅的問責”作為要求，號稱“史上最嚴的數據核查要求”。最終涉及的1622個自查申請中，超過80%的申報材料企業主動撤回。藥企與相關研發人員稱該公告的發布為“722慘案”。
公告發布后兩年內，CFDA先后派出185個檢查組對313個藥品注冊申請進行了現場臨試數據核查。其中16個新藥注冊申請，17個仿制藥注冊申請，5個進口藥注冊申請，共有38個申請的臨試數據涉嫌造假，占抽查總數的12%。CFDA對上述涉嫌臨試數據造假的30個申請作出不予批準的批復，對11個參與數據造假的臨試機構及合作研究組織予以立案調查，其余8個注冊申請按相關規定進行處理。
然而，正因為這場“核查風暴”，中國臨床試驗研究者越來越意識到CRC的重要性，此后幾乎中國所有的臨床試驗均需要配備合格的CRC。2015年以來，是中國CRC行業快速發展階段，中國CRC行業的規模和CRC的職業能力均有所提高。CRC整體隊伍在全國分布廣泛，逐漸形成了城市、醫院、科室三層結構穩固駐扎CRC隊伍的局面。
直到近日，“722風暴”輿論再度引發關注。
秦叔逵教授在近日舉行的2023抗腫瘤創新藥物臨床研究論壇上直言，國內大多數臨床醫院科研水平不足，甚至在部分省級腫瘤醫院，本該由醫生主導臨床研究轉移到了CRA和CRC身上；醫院提供給CRC的工作場所也不合標準，“廁所、樓梯、電梯間、走廊，擺張桌子、擺臺電腦”就是辦公場所；瀏覽這些省級腫瘤醫院的年報，每年進行四百到五百項臨床試驗，質量堪憂。以上種種現象，已引起國家藥監局重視，顧于嚴厲的監管可能挫傷行業熱情而尚未采取行動。
2017年，最高人民法院、最高人民檢察院聯合出臺《關于辦理藥品、醫療器械注冊申請材料造假刑事案件適用法律若干問題的解釋》，首次將臨床數據造假騙取藥品批文納入刑事處罰，最高可判死刑。
盡管CRC主導臨床研究、腫瘤醫院放任不參與的行為不直接構成臨床造假，但在法律底線之上還可能造成其他損失，研發的時間、資金成本首當其沖。
2022年8月，國家藥監局發布一則《關于加強藥物臨床試驗機構日常監管的函》，指出13家臨床試驗機構在數據完整可靠方面存在問題，要求在6個月內完成整改。隨后，這13家機構項目暫停，整改后仍不符合要求的，則項目可能作廢。如果已申報藥物在報批階段被審查出臨床試驗的紕漏，按照《藥物臨床試驗質量管理規范》（GCP）要求，申報方是最終自然人，并且該款藥物可能無法獲批，平均10年的研發成本歸零；藥企會進入黑名單，三年不能再申報新藥。
提質在PI
CRC被分配到臨床試驗現場后，將在主要研究者（PI）的指導下支持日常非臨床工作。據介紹，PI在臨床研究中起主導作用，而CRC的一般工作范圍包括協助和協調項目可行性研究、項目批準申請、受試者招募篩選、登記和管理、藥物、醫療器械與生物樣本管理、數據錄入和文檔管理等，其主要目標是減少研究者的非臨床工作量，以及提高臨床試驗的整體效率和合規性。
盡管目前行業內招募CRC的理想人選是懂臨床醫學的人，但這一職位很難招到臨床醫學背景的員工，絕大多數都是藥學背景，所以為保證錄入工作的質量，大部分新入職的CRC都需接受臨床醫學知識培訓。
不可否認的是，CRC在研究中的確能夠協助PI非臨床范疇內的工作。此前，21世紀經濟報道記者在采訪中了解到，2022年末新冠小分子藥研發過程中絕大部分研究者和CRC人員陸續感染，帶病工作，而數據錄入和清理攻堅階段恰逢春節，研究者及員工均放棄假期，共回答和解決3萬多條疑問，完成數據消理。
藥品質量關乎性命，臨試數據更是重中之重。同為PI的李進是同濟大學附屬東方醫院腫瘤科主任、教授對CRC的要求十分嚴格。據其回憶呋喹替尼的三期臨床試驗受試者的脫落率一度接近20%。而按照國際標準，受試者脫落率應低于10%。對此，李進告知所有CRC，如果因為CRC的原因導致病人停藥、脫落，誰出問題誰負責，并堅持讓CRC隨訪病人，最終拿到數據，入組病人最后的脫落率是1.7%，創了當時的優良紀錄。
可見，PI對CRC的嚴格要求在臨床研究中尤為重要。
秦叔逵教授則表示自己在部隊醫院工作時，醫院絕不允許進修生、研究生接觸數據，目的就是讓醫生把分內工作做好，“完不成調研即離開科室。”
秦叔逵教授認為，臨床試驗中的數據不合格、資料丟失等問題，一定程度是臨床研究者缺位所導致，“省級醫院的醫生們接了太多試驗項目，但醫生的時間有限，本身臨床工作就非常忙，分配到試驗上的時間少得可憐，CRC參與研究的質量很難保證。”
目前省級腫瘤醫院也借助SMO機構進行臨床研究，21世紀經濟報道記者查閱多個SMO機構官網，例如2014年創立的思派健康已覆蓋27家省級腫瘤專科醫院及五個國家級癌癥治療中心，據其招股書數據，截至2022年6月30日，思派健康分布在87個城市的試驗中心已累計為289名客戶提供服務。
國內SMO行業正處于快速擴容期，隨著醫藥研發支出的擴張、臨床試驗數量的增加、臨床試驗機構對SMO行業重要性認可的提升、新藥研發難度的加大以及全球藥品監管要求的提高，國內SMO行業正保持高速增長。
在此背景下，臨床研究者與CRC的合作成為常態，但醫院醫生與項目數量之間的懸殊比例仍使秦叔逵教授大為震驚，“有的醫院CRC人數好幾百人，一個醫院的醫生一共才幾個？”。秦叔逵表示，盡管CRC承擔臨床試驗不屬于蓄意造假，但若醫生、醫院本身不參加、不主導、不控制臨床研究，把責任轉移到CRC身上，這樣的臨床試驗將隱藏很大風險。
此前，在2022年9月國家衛生健康委醫藥衛生科技發展研究中心主辦的醫生臨床科研能力提升項目會議上，山東大學齊魯醫院倫理委員、原機構辦主任李朝武也曾提到“有些PI項目較多，時間精力有限，造成了入組慢”等問題。由此，李朝武建議根據臨床科研PI的個人經驗能力以及過往成果數量，確定開展的科研數量，一次不開展太多研究。
秦叔逵也提出了一致的觀點，臨床研究質量提升的本質因素不在CRC，關鍵還在PI把關。因此，秦叔逵教授還建議繼續以“醫教研三位一體”的模式來提高醫生自身的臨床研究工作質量和效率。
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