淺談特定全營養配方食品的臨床研究（淺談特定全營養配方食品的臨床研究論文）

為貫徹落實食品安全法，規范特殊醫學用途配方食品注冊行為，2016年3月7日，原食藥監總局發布特殊醫學用途配方食品注冊管理辦法，辦法規定申請特定全營養配方食品注冊，需要進行臨床試驗，并提交臨床試驗報告。繼辦法》發布以后，原食藥監總局陸續發布特殊醫學用途配方食品臨床試驗質量管理規范(試行)等6個《辦法》配套文件，并開展FSMP的注冊工作。

截止至2021年8月底，國內外共有近300個產品提出注冊申請，其中有72個產品已經獲得FSMP注冊證書，尚沒有特定全營養配方食品提出注冊申請。國家衛生健康委員會組織擬定了3項特定全營養配方食品食品安全國家標準(征求意見稿)，并向社會公開征求意見。在標準正式發布以后，關于特定全營養配方食品是否仍需進行臨床研究的問題引起社會各界廣泛熱議，部分生產企業擔心監管政策發生變化而對臨床研究持觀望態度。

本文在調查研究國內外特定全營養配方食品監管概況及市售產品情況的基礎上，對特定全營養配方食品標準正式發布以后，我國特定全營養配方食品是否需要進行臨床研究的利弊進行分析，為特定全營養配方食品的技術審評工作提供參考。

一、特定全營養配方食品為什么要進行臨床研究？

食品安全法第八十條規定“特殊醫學用途配方食品注冊時，應當提交產品配方、生產工藝、標簽、說明書以及表明產品安全性、營養充足性和特殊醫學用途臨床效果的材料”。

通則列出了13種常見的特定全營養配方食品，但未對特定全營養配方食品營養成分的種類和限量做出具體規定，僅規定這類產品能量和營養成分含量應以全營養配方食品為基礎，但可依據疾病或醫學狀況對營養素的特殊要求進行適當調整。通則同時要求產品必須能夠滿足特定疾病人群的特殊營養需求，并應進行臨床使用效果的觀察，以保證這類產品的安全性和有效性。

特定全營養配方食品的特點是所使用的原料、產品中營養成分的種類和限量必須嚴格要求，且能滿足特定疾病狀態下人群對營養素的特殊要求，否則存在食用安全風險(如食物蛋白過敏人群蛋白質攝人不當可能引發嚴重的過敏反應甚至死亡；腎病患者蛋白質攝入不當易引發腎衰竭等)。

在標準沒有限定營養成分種類和限量的情況下，適用于相同疾病人群使用的產品會有多個產品配方，哪些配方能夠適應特定疾病的特異性變化，并能滿足目標人群的特定營養需求，需要通過臨床研究進行驗證。

在對FSMP實施注冊管理以前，這類產品按照藥品進行注冊管理，管控環節包括原料、生產工藝、生產過程質量控制、安全性及有效性的臨床驗證、不良反應監控等，目前尚未發生嚴重不良事件，從一定程度上驗證了藥品管理方式的安全性及有效性。目前在全世界范圍內，對特定全營養配方食品如何進行配方設計并未積累大量的研究數據，要求對其進行臨床研究延續了藥品的監管要求，有利于保持監管尺度相對一致并保證產品質量的穩定。

二、國內外特定全營養配方食品監管概況

FSMP在國內外已經使用多年，很多國際組織和發達國家都有針對性的制定了相應的管理政策及相關法律、法規，目前，盡管世界各國對FSMP的分類并不統一，但幾乎均含有特定全營養配方食品這一產品類別，對這類產品的監管主要包括以下幾方面內容：

關于產品上市許可：目前，中國、日本、中國臺灣對FSMP實施注冊管理；歐盟采用上市前的通報制度；國際食品法典委員會、美國、澳大利亞／新西蘭不需上市前的許可批準。

關于營養成分的種類及限量：世界各國均沒有明確規定特定全營養配方食品中營養成分的種類及限量，僅規定其可在通用型配方食品的基礎上對營養成分進行適當調整。

關于臨床研究：目前，在對FSMP實施注冊管理的國家或地區中，我國規定特定全營養配方食品需做臨床研究；中國臺灣不依據產品類別，而是依據是否在國外上市銷售，規定在臺灣生產的以及在臺灣境外生產但無醫療機構銷售證明的FSMP需做人體臨床試驗；日本規定個別評估型病患用食品，預獲得以疾病的治療、防止疾病復發或發展為目的的標示，為明確其作為病人的食事療法的有效性，必須提供臨床試驗報告。臨床試驗應當在醫院等醫療機構的食事療法中以食品使用的方式開展，設定對照組開展比較試驗，試驗結果必須在能夠查詢閱讀的學術雜志上發表或獲得發表預定，發表在公司內部雜志上不予認可。

歐盟對FSMP實施上市前的通報制度，僅需提交產品標簽樣稿或產品符合法規的說明，不要求提交I臨床試驗報告；國際食品法典委員會、美國、澳大利亞／新西蘭FSMP不需上市前的許可批準，均不涉及材料提交問題。

在歐盟，盡管在法規層面沒有強制要求FSMP需要進行臨床研究，但出于搜集臨床醫學證據、產品招標、樹立公司形象等的需要，大部分生產企業會對特定全營養配方食品進行臨床觀察或進行臨床試驗研究。

關于其他要求：國內外監管法規中關于特定全營養配方食品食品添加劑、營養物質、原料及新成分的使用，微生物、污染物要求，以及生產條件要求等與其他類另UFSMP相同。

關于未來監管趨勢：隨著生產企業和產品逐步增多，FSMP上市后出現了許多問題，部分國家正在逐漸加強對這類產品的監管力度。

與我國FSMP嚴格的注冊管理相比，以前歐盟和美國對FSMP的監管相對寬松，因此出現了夸大宣傳、濫用、缺乏臨床證據等一系列問題。面對這些問題，歐盟正在重新修訂FSMP標準，美國食品藥品管理局已給多家違規生產企業發出書面警告，警告函中明確任何在標簽中聲稱FSMP的產品必須符合監管法案對該類產品的定義和標準要求；適用于某種特定疾病患者使用并聲稱具有“提供特殊營養支持”“治愈、減輕、治療或預防疾病”等作用的產品，在無任何證據表明該種疾病患者有任何獨特的營養需求，或無攝取、消化、吸收或代謝普通食物或某些營養受限或不能的情況下，FDA根據法案【2l USC．§32l(g)(1)(B)】第20I(g)(1)(B)節規定對這些產品進行升級并最終作為藥品進行管理。

隨著從業企業日益增多，中國臺灣地區FSMP同樣面臨超范圍宣稱、暗示療效、夸大宣稱、缺乏臨床證據、不在專業人員指導下使用等問題，監管部門對上述情況非常憂慮，目前已經開始著手修訂FSMP監管法規，臺灣食藥署在監管法規草案中規定所有FSMP均需提交“產品試食報告”。

三、國內外特定全營養配方食品產品概況

據不完全統計，截止到目前在全世界范圍內生產銷售特殊醫學用途配方食品的主要有紐迪西亞、費森尤斯卡比華瑞制藥有限公司、雀巢集團、雅培、貝朗、百特等跨國公司。

據不完全統計，截止到目前，上述公司生產銷售的特定全營養配方食品不足80個(涉及的疾病類型包括手術和重癥、糖尿病、老年病、吞咽困難、呼吸系統疾病、腎病、肝病、腫瘤、肌肉衰減綜合癥、炎性腸病、癲癇、胰腺炎、肥胖減脂、骨質酥松、阿爾海默氏病等)。中國臺灣本土生產銷售的特定全營養配方食品約20個；日本本土生產銷售的個別評估型病患用食品共8個，其中有2個適用于嬰兒使用。

據不完全統計，2010—2013年FSMP相關食品安全國家標準陸續發布以后，經批準在我國境內生產或向我國境內出口的特定全營養配方食品1個(難治性癲癇全營養配方食品)。本文采用上述統計方法，統計出目前在全世界范圍內生產銷售的特定全營養配方食品不足120個，集中由二十幾家企業生產。產品數量少，生產企業集中。

四、特定全營養配方食品臨床試驗研究的利弊分析

1.不開展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：特定全營養配方食品相關食品安全國家標準正式發布以后，這類產品配方設計有標準可依，在一定程度上能夠證明產品配方設計的科學性和合理性，以及產品的安全性、有效性和特殊醫學用途臨床效果。FSMP監管法規規范出臺以后，國內外生產企業站在同一起跑線上，取消臨床試驗研究在一定程度上降低了FSMP的準入門檻，有利于促進國內生產企業的發展，打破FSMP市場份額被跨國公司壟斷的局面。取消臨床試驗研究可以減輕企業經濟負擔。

不利的一面：特定全營養配方食品需要進行臨床試驗是《辦法》的規定，取消臨床試驗不符合《辦法》的要求。標準尚不完善，國家衛生健康委員會僅對13種特定全營養配方食品中的幾種組織擬訂了食品安全國家標準(征求意見稿)，尚有十余種產品配方設計無標準可依，不宜取消全部特定全營養配方食品的臨床試驗要求；取消部分特定全營養配方食品的臨床試驗要求，易造成產品監管尺度的不一致。

特定全營養配方食品在全世界范圍內共100多個，每種疾病型產品數量較少，對其產品中營養成分如何確定并未積累大量的研究數據。幾項標準征求意見稿中絕大部分營養成分的種類和限量采用全營養配方食品的數據，按照上述標準設計產品配方，依然存在配方特異性不強，一個配方可同時滿足多種疾病狀態下人群營養需求的情況。因此，即便幾項標準正式發布，特定全營養配方食品在注冊時仍需提供較為充分的表明產品安全性及臨床應用(效果)的證明性材料。

2.開展臨床試驗研究的利弊分析

有利的一面：(1)符合我國國情。與國外FSMP集中由少數生產企業集中生產銷售有所不同，FSMP在中國是一個新興產業，從業人員包括藥品生產企業、保健食品生產企業、嬰幼兒配方乳粉生產企業、普通食品生產企業及其它生產企業，對產品的監管理念、具備的研發、生產和檢驗能力、以及產品質量管控能力等存在較大差別。

在此階段要求特定全營養配方食品進行臨床試驗研究，有助于幫助、引導企業從科學的角度考量配方的合理性，并有助于整個行業的良性發展。

(2) 保證產品的食用安全性及臨床應用(效果)。依據現有的FSMP標準情況，同一配方產品可能出現符合多種特定疾病患者營養需求的情況，即一方多用。臨床試驗研究可有助于篩選產品確定的適用人群，保證產品的食用安全性及臨床應用(效果)，同時也可降低產品配方的審評難度，避免大量同質化配方快速涌入市場，

(3) 特定全營養配方食品的臨床試驗研究具可操作性。原食藥監總局發布了《規范》，組織擬定的特定全營養配方食品臨床試驗指導原則(4項已向社會公開征求意見，8項已向社會公開征集研制單位)對臨床試驗方案設計、試驗樣品要求、受試人群選擇、試驗例數和觀察時間、觀察指標選擇、試驗結果判定、數據管理與統計分析等作出了規定，可有針對性的指導申請人開展臨床研究。

原則中強調產品的安全性和營養支持效果、并與全營養配方食品相區別，不強調疾病治療作用。上述法規、規范陸續發布以后，特定全營養配方食品的臨床試驗研究具可操作性。

不利的一面：如何設計產品配方、如何開展臨床試驗、不確定產品是否具有相應的臨床結果、臨床試驗花費較大等是企業遲遲不開展臨床試驗的主要原因。

五、特定全營養配方食品是否要作臨床研究

判定一個監管規定是否合適，需要結合國情和現狀去考量，并對預期的監管結果有好的預判。

美國、歐盟、澳大利亞／新西蘭對于FSMP的監管從上世紀80年代開始，經歷了幾十年的發展歷史，產品來源于少數生產企業，產業發展相對成熟。在企業誠信度高、守法意識強的情況下，對FSMP的監管著重于企業自主管理和上市后的稽查機制，符合各國的國情和現狀。

同樣，FSMP在中國作為一個新興產業，還處在起步階段，許多藥品、保健食品甚至非藥品食品生產企業紛紛轉型涉足這一領域，擬從業人員多，生產能力參差不齊，對這類產品實施注冊管理，側重于事前的審查制，同樣符合我國的國情和現狀。

目前，中國、美國、日本對特定全營養配方食品的監管有別于其他類別的FSMP，但監管要求有所不同。值得關注的是，美國FDA認為并非所有給患有某種疾病(包括需要特殊膳食管理的疾病)的病人用食品都是醫用食品，那些聲稱可為腸瘺綜合征、炎性腸道病變和／或炎癥性腸病、Ⅱ型糖尿病、術前與術后的肥胖等疾病患者“提供特殊營養支持具有相應疾病治療作用”的產品，并不符合FSMP的法定定義和標準，應當按照藥品進行管理，因為上述疾病患者沒有特殊營養需求，和(或)利用普通食物或某些營養素有障礙。

在中國，《通則》認為包括上述疾病在內的常見的13種特定疾病患者均有特殊的營養需求，與之對應的13種特定全營養配方食品可在標簽上標注“滿足特殊營養需求”等用語，但不得聲稱疾病預防、治療作用。日本沒有明確個別評估型病患用食品(包含特定全營養配方食品)有哪些類別，但允許這類產品聲稱具有“疾病的治療、防止疾病復發”等作用，這些作用必須通過臨床研究去證實。

通過上述管理要求不難看出，對特定全營養配方食品屬于藥品還是FSMP、哪些特定疾病患者具有特殊的營養需求、特定全營養配方食品是否具有疾病治療作用等問題的認知，各國并不一致。

由于在全世界范圍內尚缺少大量的關于特定全營養配方食品的研究數據，要求對其進行臨床試驗研究，驗證產品是否存在食用安全風險、是否能夠真正滿足目標人群特殊營養需求、避免隨意標注產品適用人群、濫用聲稱等一系列問題，是從我國國情、FSMP標準現狀、產品特點、適用人群等多方面綜合考慮做出的規定。

因此，特定全營養配方食品需做臨床研究的規定是否合適需要時間去驗證，取消特定全營養配方食品的臨床研究要求仍需審慎考量。在此前按照藥品進行管理的近二十年間，獲準產品不足70個；在對FSMP實施注冊管理僅有二三年多的時間里，申報產品多達300多個，未來還會有更多的生產企業加入，許多生產企對FSMP的研究設計還處在摸索階段，因此，對于FSMP注冊管理的放開程度還需持相對謹慎的態度。